Ból, który budzi dziecko w nocy, może oznaczać nowotwór. Rusza przełomowe badanie

Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Gdy rozmawiałyśmy w trakcie epidemii COVID-19, mówiła Pani, że w klinice jest dużo dzieci z bardzo zaawansowanymi nowotworami – takimi, które znała Pani tylko z opowieści…

Prof. Anna Raciborska, kierownik Kliniki Onkologii i Chirurgii Onkologicznej Instytutu Matki i Dziecka: To prawda, takich stadiów zaawansowania nowotworów u dzieci jak w epidemii COVID-19, nie widzieliśmy nigdy wcześniej.

Dziś też zdarzają się późne diagnozy u dziecka? Dramatycznie późne?

Niestety, tak.

Średnio raz na kwartał przyjeżdża pacjent, który był tak długo diagnozowany. Ostatnio również tak się zdarzyło: chłopiec poszedł do lekarza z podejrzeniem rwy kulszowej. Lekarz był niby czujny, wykluczył rwę kulszową, uznał, że to niemożliwe, ale zamiast skierować dziecko na badania, dał mu skierowanie na fizykoterapię, gdyż uznał, że to jest ból po urazie.

Zanim skierujemy na fizjoterapię dziecko, które skarży się na ból, trzeba zrobić badania obrazowe, by wykluczyć, że przyczyną nie jest nowotwór. Druga ważna zasada: jeśli leczymy ból, a on nie ustępuje, to konieczne jest poszerzenie diagnostyki.

Nowotwory u dzieci: objawy

Na jakie jeszcze objawy trzeba zwrócić uwagę?

Najczęstszym objawem nowotworów u dzieci jest ból, który pojawia się w nocy. Może się też pojawić po urazie, jest jednak nieadekwatny do urazu. Np. po lekkim skręceniu silny ból utrzymuje się powyżej 2 tygodni. Często niestety jest bagatelizowany, zrzucany na wysiłek fizyczny lub uraz. Dziecko jest wysyłane na fizjoterapię – bez badań obrazowych czy biopsji. Czasem są stawiane błędne diagnozy chorób, które u dzieci są wręcz kazuistyczne, jak rwa kulszowa. Rwa kulszowa nie jest chorobą wieku dziecięcego. Jeśli podobne objawy jak przy rwie kulszowej występują w wieku dziecięcym, to warto zastanowić się nad przyczyną.

Inny objaw to wybrzuszenie albo nierówność kończyny – pojawia się guz, obrzęk, i nie znikają.

Kolejny niepokojący objaw to złamanie patologiczne, czyli nieproporcjonalne do urazu.

Dziecko stało pod prysznicem i złamało nogę – tak było w przypadku naszej 14-letniej pacjentki. Albo stoi na przystanku i łamie nogę; biegnie, upada na trawnik i ma złamaną nogę. To nie są typowe złamania dla dzieci, ponieważ to złamania dużych kości. Złamanie kości udowej u nastolatka w trakcie zwykłej aktywności zawsze powinno budzić niepokój. W takich przypadkach, zanim założy się zespolenie wewnętrzne, należy wykluczyć nowotwór, bo inaczej może to spowodować rozsiew komórek nowotworowych po całym organizmie i pogorszyć rokowanie pacjenta.

Dość częstym rozpoznaniem u dzieci są wyrośla – to zmiany kostne, które nie bolą, nie mają charakteru złośliwego. Jeśli jednak wyrośl zaczyna się powiększać, albo pojawiają się dolegliwości bólowe, których wcześniej nie było, to konieczna jest diagnostyka, nawet jeśli już wcześniej była przeprowadzana. Jeśli zmieniają się objawy, to trzeba powtórzyć diagnostykę, gdyż zdarza się, że niektóre zmiany kostne, początkowo łagodne, mogą zmienić się w zmianę złośliwą.

Nie można czekać, aż „samo przejdzie”?

Nie, ponieważ u dzieci dynamika choroby nowotworowej może być bardzo duża. To nie jest tak jak dorosłego, że nowotwór rozwija się przez lata. U dziecka może to trwać kilka tygodni.

Dobrze, że mamy nowoczesne leki, że je badamy, jednak powinniśmy dążyć do tego, żeby wykorzystywać je u tych chorych, którzy ich wymagają z powodu biologii nowotworu, a żeby większość pacjentów była diagnozowana w pierwszym stadium zaawansowania choroby, żeby można było leczyć jak najmniej agresywnie. Bo nie ma leków i procedur w onkologii, które nie niosą toksyczności. Nawet 1/3 pacjentów leczonych chemioterapią będzie miała odległe powikłania wymagające kontroli u specjalistów, a u ¼ z nich będą to poważne powikłania, nawet zagrażające życiu. Również nowoczesne leki mogą dawać powikłania. Dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie i szybkie podjęcie leczenia.

Rusza badanie dla dzieci i młodych dorosłych z kostniakomięsakiem

Instytut Matki i Dziecka rozpoczyna właśnie innowacyjne badanie kliniczne „Dragonfly”, finansowane przez Agencję Badań Medycznych, dla dzieci i młodych dorosłych z bardzo rzadkim nowotworem jakim jest kostniakomięsniak. Co to za nowotwór?

Osteosarcoma, czyli kostaniakomięsak, to nowotwór wywodzący się z tkanki kostnej. Jest nowotworem rzadkim u dzieci (zapadalność to ok. 3 na milion), ale jeśli mówimy tylko o nowotworach kości, to jest najczęściej diagnozowanym nowotworem zarówno u dzieci, jak też u młodych dorosłych. Występuje głównie między 15. a 19. rokiem życia, ale zdarza się również u dzieci już od 2 lat. Drugi szczyt zachorowania to wiek 50-70 lat. Jest bardzo złośliwy; nieleczony prowadzi do śmierci pacjenta.

Atakuje układ kostny. Występuje wszędzie tam, gdzie są kości. Najczęstszą lokalizacją jest kość udowa. Czasami stwierdza się go jedynie w tkankach miękkich – jest to tzw. pozakostna postać choroby. To nowotwór, który patologicznie wytwarza niedojrzałą tkankę kostną. Może powodować przerzuty do płuc, a czasami do ośrodkowego układu nerwowego czy szpiku kostnego.

Wyzwaniem jest to, że często nie reaguje zarówno na chemioterapię jak i radioterapię. Oznacza to, że stosowanie standardowych leków cytostatycznych i standardowych dawek promieniowania nie wpływa istotnie na wyleczenie. Czyli to, co zwykle możemy podać, często jest nieskuteczne. Z tego powodu podstawą leczenia jest operacja chirurgiczna. Aczkolwiek, mimo jego chemiooporności, w niektórych przypadkach podaje się chemioterapię, gdyż jej zastosowanie często umożliwia przeprowadzenie radykalnego onkologicznie zabiegu chirurgicznego, a także zmniejsza ryzyko tworzenia się przerzutów odległych m.in. poprzez ograniczenie tzw. mikroprzerzutów.

Nie wszyscy pacjenci mogą jednak być operowani?

Niestety tak – ze względu na zaawansowaną chorobę albo jej lokalizację, która nie pozwala na radykalne usunięcie nowotworu – np. jeśli znajduje się on w okolicy kręgosłupa.

O ile u pacjentów z chorobą miejscową, udało się poprawić wyniki leczenia dzięki operacji oraz dodaniu do niej chemioterapii i obecnie ok. 70 proc. takich chorych można wyleczyć, tak w przypadku choroby rozsianej albo opornej na leczenie wyniki leczenia są złe: poniżej 40 proc. wyleczalności.

W przypadku dzieci 40 proc. wyleczeń to zły wynik…

Tak; dla porównania w histiocytozie możemy wyleczyć właściwie 100 proc. pacjentów.

Z tego powodu zaczęliśmy myśleć, co zrobić, żeby zwiększyć szansę na wyleczenie. W naszym wcześniejszym badaniu klinicznym (Regbone) prowadzonym u pacjentów z mięsakiem Ewinga i kostniakomięsakiem i wznową lub opornością stosowaliśmy inhibitory kinaz tyrozynowych (regorafenib). Okazało się, że jest to skuteczne: poprawiliśmy ponad dwukrotnie szansę na wyleczenie: z 18 proc. na 56 proc. Pomyśleliśmy, że warto takie leczenie wprowadzić już w pierwszej linii, czyli nie czekać, aż pacjent będzie miał wznowę, tylko już na samym początku rozpoznawać pacjentów mających większe ryzyko wznowy i progresji choroby – i proponować im takie leczenie, żeby do wznowy nie doszło.

W badaniu klinicznym Dragonfly wezmą udział wszyscy pacjenci z kostniakomięsakiem? Czy mający wysokie ryzyko wznowy?

Badanie jest otwarte dla wszystkich pacjentów, gdyż nie wiemy, kto będzie miał wysokie ryzyko. U każdego pacjenta będziemy wykonywać bardzo zaawansowane badania diagnostyczne: profilowanie genetyczne, immunohistochemiczne; będziemy oznaczać mRNA i sprawdzać mikrośrodowisko guza, żeby zobaczyć, jaki ma to wpływ na przebieg choroby. Być może dzięki temu będziemy wiedzieć, którzy pacjenci są bardziej zagrożeni wystąpieniem wznowy lub progresji choroby.

Jeśli znajdziemy konkretne zmiany molekularne, a będzie dostępne leczenie nakierowane na te konkretne cele molekularne, to będziemy mogli dostosować leczenie do pacjenta. Zaawansowane badania molekularne będą wykonywane u wszystkich pacjentów. Na podstawie zaawansowanych badań histopatologicznych – z biopsji i po operacji – będziemy widzieć, jaka jest odpowiedź na chemioterapię. Jeśli dobra, czyli chemioterapia zabiła więcej niż 90 proc. komórek, to wiemy, że tacy pacjenci lepiej rokują.

Leczenie mają dostać pacjenci wysokiego ryzyka. Skąd wiadomo, kto ma duże ryzyko wznowy?

Jest wiele kryteriów na podstawie których możemy to ocenić. Na pewno dodatkowe leczenie będą mogli otrzymać pacjenci, którzy mają gorszą odpowiedź na chemioterapię, a także mający przerzuty. Również tym pacjentom, u których nie uda się wykonać zabiegu operacyjnego z odpowiednim marginesem onkologicznym, zaproponujemy dodatkowe leczenie.

W badaniu wszyscy pacjenci wysokiego ryzyka będą dostawali – oprócz chemioterapii – dodatkowe leczenie nowoczesnymi terapiami. Będą to albo inhibitory kinaz tyrozynowych albo nowy lek z zakresu immunoterapii: mifamurtyd. Niedawno pojawiły się wyniki badań, pokazujące, że ten lek zwiększa szansę na wyleczenie o 15-25 proc. Już wcześniej podawaliśmy to leczenie niektórym dzieciom w procedurze ratunkowej – poza wskazaniami.

To kolejne badanie zainicjowane przez Panią i lekarzy z Kliniki Onkologii IMiD. Skąd pomysł na to badanie?

Od 70 lat nasza klinika zajmuje się leczeniem mięsaków kości, śledzimy na bieżąco doniesienia na ten temat – zarówno kliniczne, jak naukowe. Widzimy nowe wyniki badań, analizujemy, co możemy naszym pacjentom zaproponować, co byłoby bezpieczne i dawałoby największą szansę na wyleczenie. Badaliśmy inhibitory kinaz u pacjentów ze wznową, zobaczyliśmy, że to dobry kierunek, poprawiający ponad dwukrotnie szansę na wyleczenie. Jeśli coś jest skuteczne u pacjentów ze wznową choroby, to leczenie przesuwa się do wcześniejszych linii.

Mifamurtyd jest zarejestrowany w kostniakomięsaku, ale u pacjentów z chorobą zlokalizowaną. Chcemy przekonać się, czy ten lek będzie skuteczny u pacjentów wysokiego ryzyka. Podobne badania toczą się w Stanach Zjednoczonych. Wstępne wyniki pokazują, że ten lek może poprawić wyleczalność. Dzięki badaniu klinicznemu finansowanemu przez Agencję Badań Medycznych nie musimy czekać na to, aż lek zostanie zarejestrowany. Widząc, że działa, możemy na bardzo wczesnym etapie rejestracji produktu już zacząć go podawać pacjentom.

Jak wielu pacjentów będzie miało szansę dostać nowoczesne leczenie w badaniu Dragonfly – czyli tak naprawdę: szansę na życie?

Planujemy włączyć do leczenia 100 pacjentów. Tak jak wspominałam, jest to rzadki nowotwór – co roku rozpoznaje się go u ok. 30-35 pacjentów. Już włączyliśmy dwóch pacjentów, a teraz informujemy wszystkie kliniki i mam nadzieję, że dzieci będą mieć szansę na skorzystanie z tego leczenia. Udział w badaniu jest całkowicie bezpłatny, a pacjenci dostają najlepszą diagnostykę i leczenie. Co więcej, dostają zwrot kosztów przejazdu do szpitala, bo wiemy, że dla niektórych mogłoby to być problemem.

Leczenie nowotworów u dzieci w specjalistycznych ośrodkach

Kostniakomięsaki to choroby rzadkie, dlatego ważne, żeby pacjenci byli leczeni w ośrodkach wysoko specjalistycznych, takich jak w IMiD?

Leczenie musi być prowadzone w takich ośrodkach, gdzie funkcjonują wielospecjalistyczne zespoły. Prawie codziennie rozmawiamy w gronie chirurgów, onkologów, patomorfologów, genetyków, radiologów z wieloletnim doświadczeniem w leczeniu tego typu chorób. Decyzje dotyczące leczenie podejmuje się zespołowo, patrząc na pacjenta nie tylko przez pryzmat chirurga, chemioterapeuty, ale też radioterapeuty, wyników badań patomorfologicznych, molekularnych. To zdecydowania poprawia rokowanie pacjentów.

Bardzo ważne jest też, żeby widzieć pacjenta. Nigdy żadna teleporada nie zastąpi oceny pacjenta, o czym boleśnie przekonaliśmy się w trakcie epidemii COVID-19. Dlatego dziś cieszymy się, że mamy już zupełnie inne możliwości zarówno diagnozowania, jak leczenia pacjentów z tak trudnymi nowotworami.